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血小板体外毒理模型——助力更安全的PROTAC药物发现

2022-07-28

大多数PROTAC分子在设计的时候，都会首先考虑利用广泛表达的E3连接酶并用验证过的E3连接酶配体作为弹头。而使用组织特异性表达的E3则可以将PROTAC活性限制在某些特定的组织中。理论上，这可以避免目标蛋白在E3连接酶不表达的组织中降解。

BCL-XL作为最重要的癌症靶点之一，已经经过充分验证。但血小板毒性限制了其作为安全有效的抗肿瘤药物的使用，如ABT-263^1-3。为了降低毒性，Khan等人将ABT-263连接VHL配体形成新的PROTAC分子，即DT2216，以靶向降解BCL-XL⁴。研究发现，DT2216不仅能更有效的杀死癌细胞，而且在VHL低表达的血小板中表现出更低的毒性。该发现再次证明了PROTAC在不可成药靶点以及靶向安全性方面的潜力。

赛赋医药药物筛选平台所构建的血小板体外毒理模型证实了DT2216确实能够更有效的抑制急性淋巴细胞白血病细胞系MOLT-4的细胞活力，并且对血小板的活力影响较小。

除此以外，DT2216能够有效，快速，持久的降解BCL-XL在MOLT-4中的表达，却对血小板中的BCL-XL几乎没有影响。

以上发现证实了ABT-263在形成PROTAC分子DT2216后，具有更强的抗肿瘤活性以及更低的血小板毒性。这为开发更安全的靶向抗肿瘤药物提供了新的思路和策略，即通过将抗肿瘤抑制剂与组织/细胞特异性的E3连接酶配体结合，形成肿瘤选择性更强、毒性更低的PROTAC药物。随着相关研究的不断深入，已经有越来越多的药企和生物技术公司投入到PROTAC药物研发当中。而以PROTAC为代表的抗肿瘤药物体外安全性评价，在药物开发早期阶段的重要性是不容忽视的。赛赋医药药物筛选平台建立了完善的血小板体外毒理模型，可为客户提供血小板体外毒理研究，机制研究以及药物筛选研究。

Reference

1. Mason, Kylie D et al. “Programmed anuclear cell death delimits platelet life span.” Cell vol. 128,6 (2007): 1173-86. doi:10.1016/j.cell.2007.01.037

2. Schoenwaelder, Simone M et al. “Bcl-xL-inhibitory BH3 mimetics can induce a transient thrombocytopathy that undermines the hemostatic function of platelets.” Blood vol. 118,6 (2011): 1663-74. doi:10.1182/blood-2011-04-347849

3. Kaefer, Aksana et al. “Mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis of navitoclax (ABT-263) induced thrombocytopenia.” Cancer chemotherapy and pharmacology vol. 74,3 (2014): 593-602. doi:10.1007/s00280-014-2530-9

4. Khan, Sajid et al. “A selective BCL-XL PROTAC degrader achieves safe and potent antitumor activity.” Nature medicine vol. 25,12 (2019): 1938-1947. doi:10.1038/s41591-019-0668-z

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