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“c-Met等激酶筛选服务”助力优质高通量药物筛选

2022-07-18

激酶和磷酸酶介导的蛋白磷酸化和去磷酸化在众多细胞生理过程中，扮演了调控开关的角色，如细胞的增殖、凋亡，亚细胞水平的迁移、炎症及代谢等。异常的激酶活动会触发不适当的信号传导以及不可控的细胞生长，从而引发多种疾病，尤其是癌症。在癌细胞中，这些激酶经常过度活跃，使相应的调节机制难以正常发挥作用，因而异常的细胞不受控制地增殖。自1980年以来，蛋白激酶已经被认为是潜在的药物靶点，通过合成、检测和优化，筛选具有较高类药性、选择性和效力的 ATP 结合位点的SMKIs (Small-Molecule Kinase Inhibitors,激酶抑制剂)的技术不断趋向于成熟。

直至2021年，全球被批准的小分子SMKIs一共有 87个，其中有71个通过美国FDA批准。目前，SMKIs的临床试验信息显示大约有110个激酶正被开发为新的靶点，这些靶点加上已获批激酶抑制剂的45个靶点，仅占人类激酶组的30%，因此激酶抑制剂的开发仍具有巨大的空间。

图 1 小分子激酶抑制剂的激酶靶点被映射到人类激酶谱

目前，针对c-Met靶点的创新药物研究是医药学界关注的焦点。c-Met靶点也是肿瘤临床药物研究的一大突破口，因为c-Met的过表达与肿瘤的发生、侵袭、转移以及耐药性密切相关。

c-Met目前作为一个有实力的肿瘤治疗靶点，其抑制剂类药物的研究现已成抗肿瘤药物研究发展的热点领域。而小分子c-Met抑制剂类抗肿瘤药物以其作用机制清晰，合成简便易于修饰等优点成为是最具潜力的抗肿瘤药物。

图 2 c-Met信号传导通路

小分子c-Met抑制剂类药物通过作用于c-Met受体，达到抑制c-Met结合域磷酸化，从而阻止酪氨酸激酶活化达到抑制下游信号传导产生抗肿瘤作用。因此理论上凡是能检测到磷酸化产物的方法均可用于蛋白激酶的生化活性检测。但每种检测方法都需要根据激酶和底物的性质作出相应调整。按照检测目标，可以分为检测ATP的消耗量、检测ADP的生成量、检测多肽底物以及检测激酶本身。现在最经常使用的还是ADP-Glo和HTRF（Homogeneous Time-Resolved Flourescence均相时间分辨荧光）等检测方法。这些方法均以微孔板作为载体，具有低消耗、高通量、短周期的优点，成为普遍应用的蛋白激酶检测方法。赛赋医药药物筛选平台配置了先进的多标记微孔板读板系统，其中就包含HTRF 检测模块，以获得真实可靠的检测数据。

赛赋医药药物筛选平台提供高品质的激酶和激酶谱筛选服务，筛选包括分布在AGC、CAMK、CMGC、CK1、STE、TK、TKL等各激酶家族中的47个激酶，以及重要的突变型，并有能力评估各阶段的化合物选择性。我们着重介绍的c-Met就属于受体酪氨酸激酶（RPTKs）的一种。赛赋医药同样可建立灵活的激酶谱，如TK激酶家族、CDK激酶家族等，满足不同的客户需求。